Mặc dù đã hứa nhiều lần với Young, Noguchi đã thất bại trong việc giữ muỗi bị nhiễm bệnh trong nhà an toàn được thiết kế đặc biệt của chúng. Vào tháng 5 năm 1928, trong khi đi sang châu Phi để trị bệnh vì không tìm được bằng chứng cho các lý thuyết của mình, Noguchi đã quay trở lại New York, nhưng bị nhiễm lây bệnh ở Lagos. Ông lên tàu để về nhà, nhưng vào ngày 12 tháng 5 tại Accra ông đã được đưa đến bệnh viện trong tình trạng sốt vàng. Sau vài ngày chống chọi với cơn bệnh, ông đã mất vào ngày 21 tháng 5 năm 1928 ở tuổi 51 tại Accra, Gold Coast (Ghana). Ông được an táng tại nghĩa trang Woodlawn, Thành phố New York, Hoa Kỳ.